轉載。
孫凱。
API工廠(chǎng)溶劑選擇存在的問(wèn)題化學(xué)藥品原料藥制造工廠(chǎng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)API工廠(chǎng)）生產(chǎn)過(guò)程主要以化學(xué)原料、中間體為起始反應物，生產(chǎn)工藝主要包括反應和純化兩個(gè)階段。反應階段包括合成、藥物結構改造、脫保護基等過(guò)程；純化階段包括分離、提取、精制和成型等。這兩個(gè)階段均需要使用多種、大量的溶劑。在新產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)過(guò)程中，選擇溶劑是非常重要的環(huán)節。研發(fā)、生產(chǎn)人員關(guān)注溶劑的溶解、分離等工藝特性；EHS人員關(guān)注溶劑的易燃易爆、毒性、致癌性、水生環(huán)境影響等特性；GMP人員關(guān)注藥物中殘留溶劑是否滿(mǎn)足可接受水平，確保用藥安全等。目前各地醫化園區出臺的“禁限控”目錄涉及范圍較為寬泛，尚無(wú)針對溶劑的“禁限控”目錄，API工廠(chǎng)溶劑選擇較為困難。
結合EHS、GMP要求，建立針對溶劑選擇的評價(jià)指標體系和分級標準，形成溶劑選擇矩陣，并最終形成溶劑“禁限控”目錄，達到從研發(fā)源頭依據目錄選擇合適溶劑，降低API工廠(chǎng)運行管理過(guò)程中的EHS風(fēng)險和患者用藥風(fēng)險的目的。
藥品中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過(guò)程中使用的，但在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機溶劑。在原料藥合成工藝中，選擇適當的溶劑可提高產(chǎn)量或決定藥物的性質(zhì)，如晶型、純度、溶解速率等。因此有機溶劑在藥物合成反應中是必不可少和非常關(guān)鍵的物質(zhì)。當藥品所含的殘留溶劑水平高于安全值時(shí)，就會(huì )對人體或環(huán)境產(chǎn)生危害，應盡可能除去所有殘留溶劑，以符合制劑質(zhì)量標準、GMP要求。國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調會(huì ) (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡(jiǎn)稱(chēng)ICH) 制定了系列ICH協(xié)調指導原則，規范藥物生產(chǎn)、研發(fā)、藥物安全等工作。在ICH Q3C《雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則（第7版）》和第8版征求意見(jiàn)稿共列明72種溶劑?？紤]到制藥行業(yè)的特殊性和建立目錄的針對性，項目以ICH Q3（R7+R8）中所列的72種溶劑作為溶劑選擇范圍。《排污許可證申請與核發(fā)技術(shù)規范制藥工業(yè)-原料藥制造》（HJ858.1-2017）中列舉了原料藥制造常用的125種確定的溶劑。與ICH Q3（R7）比較，技術(shù)規范中有43種溶劑與之相同，82種未出現；反之，ICH Q3（R7）中有27種溶劑未被包含在技術(shù)規范中。經(jīng)過(guò)對比，技術(shù)規范中未在ICH Q3(R7)出現的82種中，包括常溫下以氣體形式存在的，如：乙烷、乙烯、乙炔等；存在惡臭或劇毒，已納入部分醫化園區禁止使用目錄，如：甲硫醚、氰化氫等?？梢?jiàn)，以ICH Q3（R7+R8）所列72種溶劑作為建立溶劑“禁限控”目錄的選擇范圍是合理可行的。為了便于使用和檢索，需要采用行業(yè)通行的檢索方式定義和規范溶劑的基礎數據?？梢园ㄈ軇┟Q(chēng)、CAS號、《危險化學(xué)品目錄（2015版）》索引號、《工作場(chǎng)所空氣中化學(xué)有害因素職業(yè)接觸限值第一部分：化學(xué)因素》（GBZ 2.1-2019）索引號。通過(guò)數據檢索，8種溶劑未納入《危險化學(xué)品目錄（2015版）》，29種溶劑未納入GBZ 2.1-2019。具體詳見(jiàn)文后總表溶劑選擇矩陣（詳見(jiàn)表8）。建立溶劑選擇的評價(jià)指標分類(lèi)和分級標準
1、確定評價(jià)指標分類(lèi)分級及參照標準為了保證數據的權威性，制定評價(jià)指標綜合參照EHS、GMP相關(guān)國家、行業(yè)標準及國際權威機構數據。溶劑選擇評價(jià)指標分成兩級，一級指標4項，二級指標14項。具體評價(jià)指標分類(lèi)分級如表1所示。
表1 溶劑選擇評價(jià)指標分類(lèi)分級
2、確定二級指標分級
根據實(shí)際情況，二級指標分成4級，分別為：A：優(yōu)先使用； B：慎重使用；C：限制使用；D：禁止使用。不同的分級需要參照各自的標準進(jìn)行詳細規定?？紤]到表格顏色篩選的便利性，對不同的分級賦予不同顏色，如表2所示。
表2 二級指標分級
1、ICH指標（I）項下二級指標分級
在ICH Q3C《雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則（第7版）》中，將殘留溶劑 “每日允許暴露量”（Permissible Daily Exposure，簡(jiǎn)稱(chēng)PDE）定義為滿(mǎn)足藥物安全前提下，藥學(xué)上可接受的殘留溶劑日攝入量及換算的濃度限度，并根據PDE值將70種溶劑分成4類(lèi)。2020年，ICH Q3C（R8）《雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則（草案）（第8版）》又增加了2種，并更新了R7種1種溶劑的分級。根據行業(yè)實(shí)踐，溶劑選擇的優(yōu)先級依次為：禁止使用1類(lèi)、限制使用2類(lèi)、慎重使用4類(lèi)、優(yōu)先使用3類(lèi)。詳見(jiàn)表3所示。
表3 ICH Q3C對殘留溶劑的分類(lèi)
2、環(huán)保指標（E）項下二級指標分級
滿(mǎn)足環(huán)保要求的溶劑需要具備以下特點(diǎn)：本身固有危害較??；不具有持久性、生物累積性和毒性（PBT）屬性；或者不屬于已知的人類(lèi)致癌物；或者不屬于國際上因其環(huán)境或健康風(fēng)險原因已采取禁止或嚴格限制的化學(xué)品。依據國家排污許可、地下水質(zhì)量、優(yōu)先控制化學(xué)品目錄、建設用地土壤風(fēng)險管控、有毒有害水污染物目錄、有毒有害大氣污染物目錄、以及某市醫藥產(chǎn)業(yè)環(huán)境準入指導意見(jiàn)敏感物料清單等標準，對72種溶劑進(jìn)行分級，給出滿(mǎn)足環(huán)保要求的溶劑選擇標準。《地下水質(zhì)量標準》（GB/T 14848-2017）中，根據地下水質(zhì)量情況和人體健康風(fēng)險，將地下水質(zhì)量分成五類(lèi)（Ⅰ-Ⅴ類(lèi)，其中第Ⅲ類(lèi)滿(mǎn)足生活飲用水標準）。標準中列舉39種常規指標（包括15種毒理學(xué)指標）和54種非常規指標（全部為毒理學(xué)指標）。共有12種溶劑納入管控并列明限值。項目以第Ⅲ類(lèi)地下水中毒理學(xué)指標作為分級標準。12種溶劑中毒理學(xué)指標＜100μg/L，則為1類(lèi)；毒理學(xué)指標≥100μg/L，則為2類(lèi)；《優(yōu)先控制化學(xué)品目錄（第一批）》、《優(yōu)先控制化學(xué)品目錄（第二批）》共確定了40種優(yōu)先控制的化學(xué)品。共有6種溶劑納入管控，該6種溶劑均列為1類(lèi)。《土壤環(huán)境質(zhì)量建設用地土壤污染風(fēng)險管控標準（試行）》（GB36600—2018）) 中，根據保護對象暴露情況的不同，將城市建設用地分為第一類(lèi)用地和第二類(lèi)用地，原料藥企業(yè)用地屬于第二類(lèi)用地。標準規定了保護人體健康的建設用地土壤污染風(fēng)險篩選值和管制值，污染物清單區分為基本項目和其他項目共計85種，共有11種溶劑納入管控并列明篩選值和管制值。以第二類(lèi)用地的風(fēng)險篩選值作為分級標準。11種溶劑中風(fēng)險篩選值＜100mg/kg，則為1類(lèi)；風(fēng)險篩選值≥100mg/kg，則為2類(lèi)；《有毒有害水污染物目錄（第一批）》規定了10種有毒有害水污染物，其中5種為溶劑。共有3種溶劑納入管控。同時(shí)根據《危險化學(xué)品分類(lèi)信息表（2015版）》危險性類(lèi)別描述，70種溶劑中還有其他22種溶劑存在危害水生環(huán)境風(fēng)險。根據納入目錄或危害水生環(huán)境-急性或長(cháng)期危害的類(lèi)別將以上25種分成4類(lèi)，3種納入目錄管控的列為1類(lèi)、急性和長(cháng)期危害1、2類(lèi)的列為2類(lèi)、急性或長(cháng)期危害其中一種2、3類(lèi)的列為3類(lèi)（急性簡(jiǎn)稱(chēng)：A；長(cháng)期簡(jiǎn)稱(chēng)：C）。《有毒有害大氣污染物目錄（2018年）》規定了11種有毒有害大氣污染物，其中6種為溶劑。共有3種溶劑納入管控。同時(shí)根據《危險化學(xué)品分類(lèi)信息表（2015版）》危險性類(lèi)別描述，72種溶劑中還有其他2種溶劑存在危害臭氧層風(fēng)險，以上5種確定為1類(lèi)。《某市醫藥產(chǎn)業(yè)環(huán)境準入指導意見(jiàn)》敏感物料清單列明Ⅰ類(lèi)（禁止使用）10種、Ⅱ類(lèi)（限制使用）50種敏感物料。共有5種溶劑納入Ⅰ類(lèi)管控，12種納入Ⅱ類(lèi)管控。Ⅰ類(lèi)確定為1類(lèi)，Ⅱ類(lèi)確定為2類(lèi)。表4 滿(mǎn)足環(huán)保要求的溶劑分類(lèi)
3、職業(yè)健康指標（H）項下二級指標分級
不同于ICH Q3（R7）考慮的是藥物中的殘留溶劑對于用藥者的健康影響，溶劑的職業(yè)健康風(fēng)險考慮的是生產(chǎn)員工長(cháng)期暴露或接觸溶劑或溶劑蒸汽可能對其產(chǎn)生的職業(yè)健康影響和危害，主要從以下三個(gè)方面衡量：潛在致癌性、職業(yè)暴露接觸限值（OELs）以及溶劑暴露可能性。國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，簡(jiǎn)稱(chēng)IARC）對化學(xué)物質(zhì)引起人類(lèi)癌癥危險性評價(jià)，是目前公認的權威性資料。根據化學(xué)物對人致癌性的證據，將潛在化學(xué)致癌性物質(zhì)分類(lèi)為：對人致癌（1）、對人可能致癌（2A）、對人疑似致癌（2B）、尚不能分類(lèi)為對人致癌（3）和可能對人無(wú)致癌性（4）四類(lèi)，其中1、2A、2B確定為1類(lèi)，3、4確定為2類(lèi)。評估職業(yè)健康風(fēng)險主要依據職業(yè)危害因素的嚴重性和暴露/接觸的可能性來(lái)判斷。職業(yè)暴露接觸限值（occupational exposure limits，簡(jiǎn)稱(chēng)OELs），是指生產(chǎn)員工長(cháng)期反復接觸某種或多種職業(yè)性有害因素，不會(huì )引起絕大多數人不良健康效應的容許接觸水平，是衡量職業(yè)危害因素嚴重性的重要指標?；瘜W(xué)有害因素的OELs分為時(shí)間加權平均容許濃度（PC-TWA）、短時(shí)間接觸容許濃度（PC-STEL）和最高容許濃度（MAC）三類(lèi)。本文依據PC-TWA的限值（1、10、100、1000mg/m3）為界限作為分類(lèi)標準，分成4類(lèi)。職業(yè)危害因素的暴露/接觸可能性需要通過(guò)化學(xué)有害因素（溶劑）蒸汽危害等級估算。具體方法是：20℃時(shí)飽和蒸汽濃度（飽和蒸氣壓，vapour pressure,簡(jiǎn)稱(chēng)VP）除以OEL（以PC-TWA計），即VP/OEL，其單位是kPa/( mg/m3)。本文根據計算結果數量級將其分成4類(lèi)。表5 滿(mǎn)足職業(yè)健康要求的溶劑分類(lèi)
4、安全指標（S）項下二級指標分級
原料藥企業(yè)使用溶劑最大的安全風(fēng)險就是溶劑發(fā)生因泄漏或溶劑蒸汽遇到點(diǎn)火源引發(fā)的火災、爆炸。溶劑的閃點(diǎn)、沸點(diǎn)直接決定了溶劑本身的易燃性的大小，引發(fā)溶劑火災、爆炸最直接的點(diǎn)火源就是無(wú)處不在的靜電。因此衡量溶劑的安全風(fēng)險采用三項指標：溶劑的易燃性-閃點(diǎn)FP、易燃性-沸點(diǎn)BP、導靜電性。溶劑的易燃性可以參照美國消防協(xié)會(huì )（National Fire Protection Association，簡(jiǎn)稱(chēng)NFPA）對溶劑的分類(lèi)標準《易燃和可燃液體規范》（NFPA30 Flammable and Combustible Liquids Code），按照閃點(diǎn)和沸點(diǎn)劃分共分成6類(lèi)。溶劑的導靜電性可以參照NFPA的《推薦的防靜電實(shí)踐》（NFPA 77 Recommended Practice on Static Electricity），依據電導率將溶劑分成靜電導體、靜電亞導體、靜電非導體3類(lèi)。表6 滿(mǎn)足安全要求的溶劑分類(lèi)
根據以上二級指標分級規則，檢索72種溶劑相應數據填入表格中，并按照顏色進(jìn)行各自二級指標的分級。
同時(shí)，根據二級指標C、D出現的頻次，按照表7所示的分級規則，綜合評估I、E、H、S共4類(lèi)一級指標風(fēng)險等級，確定溶劑選擇的最終結果，形成完整的溶劑選擇矩陣，矩陣中“禁限控目錄”列所示顏色和字母標識即為分級結論（詳見(jiàn)表8）。
表7 溶劑選擇矩陣分級規則
溶劑選擇矩陣選取匯總了國際、國內各個(gè)機構的法規要求和權威數據，通過(guò)科學(xué)的分析、評估、分級，形成了符合邏輯和行業(yè)實(shí)際的溶劑“禁限控”目錄，既能滿(mǎn)足各方合規要求，又能符合工廠(chǎng)實(shí)際應用。在原料藥產(chǎn)品研發(fā)和工藝技術(shù)優(yōu)化、工藝改進(jìn)變更過(guò)程中，研發(fā)、生產(chǎn)、EHS、GMP相關(guān)人員可以參照溶劑選擇矩陣和對應的目錄，在確?？刂聘鞣斤L(fēng)險的前提下高效的選擇滿(mǎn)足多方需求的溶劑，盡量選用綠色、黃色目錄溶劑并依據結果運用策略，采取對應的措施，同時(shí)集中各專(zhuān)業(yè)團隊資源解決真正的高風(fēng)險問(wèn)題，提高項目溝通效率。
由于時(shí)間原因，矩陣及目錄還存在諸多不足和錯誤之處需要改正或更新。例如，增加SDS鏈接、對二級項目分級結果進(jìn)行權重賦分、設置評估依據和分級結果的自動(dòng)計算等。此外，個(gè)別溶劑還存在其他特性，或是在國外部分國家或地區已經(jīng)禁止使用，是否僅依賴(lài)矩陣即確定其是否屬于“禁限控”目錄還值得商榷。另外，低風(fēng)險溶劑替代高風(fēng)險溶劑的對應關(guān)系也需要進(jìn)一步澄清。目前，作者所在API工廠(chǎng)正在試用該項項目成果，相信試用過(guò)程中還會(huì )發(fā)現亟待改進(jìn)之處。希望本項目成果能夠幫助API行業(yè)從事EHS、研發(fā)、技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)量管理人員快速查閱比對選擇合適的溶劑，并采取對應的控制措施，達到既滿(mǎn)足用藥者的安全，也能夠極大降低藥品生產(chǎn)員工的職業(yè)暴露風(fēng)險、避免發(fā)生安全事故，又能夠減少對環(huán)境不利影響的多贏(yíng)目標。
