能不能用LD50來(lái)判斷化學(xué)物質(zhì)的毒性大小，甚至推得職業(yè)接觸限值(OEL)？很多人都會(huì )回答那肯定不行。國外科學(xué)家比較嚴謹，針對這個(gè)論題寫(xiě)了一篇論文，題目為The value of acute toxicity testing of pharmaceuticals for estimation of human response，2012年出版的，論文原文摘要可點(diǎn)擊閱讀原文。論文題目翻譯成中文就是 藥物急性毒性試驗用于估計人體反應的價(jià)值。小編想通過(guò)概述這篇論文 結合小編的一些想法 來(lái)讓大家了解 LD50與職業(yè)接觸限值之間的關(guān)系。

首先 解釋下什么是LD50，LD50中文為 半數致死劑量，按GBZ 224-2010的定義，是指 在一定實(shí)驗條件下,引起受試動(dòng)物發(fā)生死亡概率為50%的化學(xué)物質(zhì)劑量。如果是氣態(tài)，則有LC50，則稱(chēng)為半數致死濃度，定義為引起受試動(dòng)物發(fā)生死亡概率為50%的化學(xué)物質(zhì)濃度。我們要注意，LD50目前只能通過(guò)對實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行毒性學(xué)試驗得到，并沒(méi)有人體的LD50數據。另外LD50通常需要實(shí)驗動(dòng)物一次接觸或24小時(shí)內多次接觸特定的化學(xué)物來(lái)的得到。

LD50和GHS急性毒性分級對應關(guān)系如下（摘自GHS第八修訂版）：

其中對物質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)的急毒性估計值(ATE)，可根據已知的LD50/LC50值推算。

歐盟CLP（Classification, Labelling and Packaging）與GHS保持一致，急性毒性分級與LD50關(guān)系如下：

評估口服和吸入途徑急毒性的首選試驗物種是大鼠，而評估急性皮膚毒性的首選試驗物種是大鼠或兔子。

其次，論文將ChemIDPlus數據庫中不同物種（大鼠，小鼠，狗，兔子）的急性毒性(LD 50)與313種活性藥物成分的最小有效治療劑量（METD）進(jìn)行比較。在沒(méi)有詳細毒性數據的情況下，特別對于一些上市時(shí)間久遠的經(jīng)典藥物來(lái)說(shuō)，取得完整的毒理學(xué)信息（如NOAEL,BMDL)很困難，而且多年的臨床使用已經(jīng)證明其治療劑量的安全性，故選用最小有效治療劑量(METD)作為可見(jiàn)最小作用水平(LOEL)的參考數值是合理的。同時(shí)具有口服治療劑量/口服毒性劑量和實(shí)驗動(dòng)物經(jīng)口LD50的數值的279種藥物被納入統計。

由于統計分析過(guò)程在公眾號文章內不便展開(kāi)，然后我們直奔主題，根據論文的表7

在非常高的METD范圍（> 10 mg/kg）中，有67％的大鼠口服LD50 > 2000 mg/kg 。這表明高的口服LD50值與人類(lèi)的非急性毒性物質(zhì)相當相關(guān)。但是，每個(gè)較低的METD組中也有大約30％的物質(zhì)，LD50 > 2000 mg/kg，對人類(lèi)來(lái)說(shuō)是非常高的風(fēng)險。根據LD50 > 2000 mg/kg，在極低的METD范圍（<0.01 mg/kg）中，有16種物質(zhì)中的5種藥物被認為無(wú)急性毒性，占該物質(zhì)的31％。在大鼠中發(fā)現，在300至2000 mg/kg之間，38％的藥物具有極低的治療劑量（<0.01 mg/kg）。根據歐盟CLP法規，這些物質(zhì)只是被分類(lèi)為有害物質(zhì)。具有極低治療劑量的物質(zhì)中有19％歸類(lèi)為被吞咽有害，僅有13％的物質(zhì)被歸類(lèi)為吞咽致命。因此，很明顯，使用口服LD 50和當前的分類(lèi)系統無(wú)法鑒定出具有極低治療劑量的物質(zhì)。具有極低治療劑量的任何物質(zhì)都不會(huì )被歸類(lèi)為EU CLP 1類(lèi)物質(zhì)，因為這些物質(zhì)均未在大鼠中顯示出劇毒。

另外僅發(fā)現兩種藥物的大鼠或小鼠口服LD50低于5 mg/kg，是華法林和吲哚美辛，它們不在人類(lèi)的最低治療范圍內。華法林是一種香豆素類(lèi)抗凝劑，由于在大鼠中具有更高的敏感性，因此已被用作大鼠毒藥，并已顯示出種內差異（Back等人，1978 ）。該藥物的METD為0.167 mg/kg/天，這意味著(zhù)它屬于對人體具有中度毒性的物質(zhì)。吲哚美辛是一種非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID），是一種前列腺素環(huán)加氧酶（COX）抑制劑。關(guān)于該物質(zhì)的急性口服毒性劑量有幾份報道，范圍從2.42 mg/kg（ChemIDplus，2011）到12 mg/kg（HSDB，2011）不等，表明在動(dòng)物試驗中存在很大差異。吲哚美辛的METD為1.25 mg/kg，因此該物質(zhì)屬于低急性毒性的類(lèi)別。此外，有48種METD低于0.01 mg/kg的物質(zhì)被認為對人是高毒性物質(zhì)。在此類(lèi)別的物質(zhì)中，大鼠與人之間劑量差異最大的物質(zhì)是膽鈣化固醇，泛庫溴銨和可樂(lè )定，這表明大鼠沒(méi)有足夠的毒理學(xué)模型來(lái)預測其毒性。從這些結果可以明顯看出，根據歐盟CLP分類(lèi)，只有極少數藥物會(huì )被視為1類(lèi)，而48種藥物的治療劑量卻很低，可能對人類(lèi)造成危害。

通過(guò)統計大鼠和小鼠LD50和人類(lèi)治療劑量和毒性劑量，大鼠LD50與其劑量在人體中效果無(wú)充分相關(guān)性。基于對可能對人類(lèi)產(chǎn)生急性影響的劑量的預測不足，當存在人體毒性數據時(shí)，不應基于急性毒性測試對人類(lèi)藥物進(jìn)行分類(lèi)，最起碼也要基于METD。