（1）前言

制藥行業(yè)在藥物生產(chǎn)過(guò)程中會(huì )涉及到活性藥物成分（API，原料藥），活性成分（AI）以及可分離中間體（IPI）。這些物質(zhì)可能具有一定活性、毒性、致敏性和致畸性，其OEL（職業(yè)接觸限值） 通常低于1mg/m³，或尚未有公開(kāi)可信的接觸限值。制藥企業(yè)需要根據活性藥物成分所處的各個(gè)階段，如藥物發(fā)現和研究階段、臨床前研究階段和臨床研究階段，確定數據的來(lái)源和詳實(shí)程度。

通常臨床前研究階段前期，毒性數據是有限的，一般采取較為保守的OEL取值，可通過(guò)作用機制（Mechanism of action）、類(lèi)似結構或原理的藥物、交叉參照（Read cross 方法）、默認原則等方法來(lái)確定。在臨床前研究階段后期和臨床實(shí)驗階段，將獲得更多的毒性數據，通過(guò)一定流程可得到某個(gè)物質(zhì)相對精確的OEL 或OEB?？傊拘詳祿截S富，制訂的OEL以及OEB越準確。

（2）OEL制訂

原料藥的OEL可以按照以下公式進(jìn)行計算：

NOAEL:無(wú)可見(jiàn)有害作用水平

BW:成年人體重，一般取值范圍為50~70kg

V:8小時(shí)吸入的空氣量，一般取值為10m³

S: 血漿穩態(tài)濃度天數（天），一般取值為1

UF:不確定因子，數據來(lái)源為急性到慢性的外推（10倍），藥物致癌致敏致畸（10倍），利用LOAEL估算NOAEL(10倍)，利用動(dòng)物數據到人類(lèi)數據的外推（10倍）

α：吸入吸收率（%），一般取1

（3）OEB分級

一般根據OEL值、治療劑量、LD50、NOAEL、致敏、致細胞突變、致癌、生殖毒性等綜合確定。一般分為5級，當然有些藥廠(chǎng)也有分為6級甚至7級的。OEB4級的產(chǎn)品線(xiàn)，應優(yōu)先采用全程密閉化設備設施，設計密閉化工藝生產(chǎn)路徑。OEB5級的產(chǎn)品線(xiàn)，應采用全程密閉化設備設施。涉及職業(yè)接觸應選用隔離器、手套箱密閉操作、α-β閥、袋進(jìn)袋出等控制措施。生產(chǎn)設備應選用自身高密閉性的，如三合一干燥器。OEB3級以下的危害相對小，這里不贅述了。

（4）檢測評估

檢測一般有兩個(gè)目的，一個(gè)是評估工人暴露，一個(gè)是測試制藥設備采取的工程措施是否有效，檢測布點(diǎn)可以按照ISPE（國際制藥工程協(xié)會(huì )）的相關(guān)指南開(kāi)展。

在制藥設備采取的工程控制措施投入運行前，必須進(jìn)行驗證，常用乳糖甘露醇、萘普生鈉、核黃素等替代物進(jìn)行模擬操作，以每個(gè)OEB 的下限值作為防護性能目標值（CPT），按照ISPE要求進(jìn)行區域和個(gè)體采樣檢測，對采樣的結果進(jìn)行統計學(xué)分析和評估，與所涉及的藥物粉塵的OEL 進(jìn)行風(fēng)險評估，以保證工程控制措施的有效。根據評估結果制定周期監測計劃。針對原料藥的檢測，目前國內基本沒(méi)實(shí)驗室可以開(kāi)展，一般選擇將樣品快遞到國外實(shí)驗室分析。

由于外資藥企審計等原因，目前國內制藥企業(yè)也越來(lái)越重視API的OEL及OEB制訂，OEL及OEB的制訂技術(shù)含量還是挺高的，一般都是需要經(jīng)驗豐富的毒理學(xué)、職業(yè)衛生專(zhuān)家來(lái)制訂。小編對于這塊的技術(shù)略懂一二，有興趣的網(wǎng)友可以加小編微信交流。轉發(fā)、點(diǎn)贊文末留郵箱網(wǎng)友將獲得相關(guān)資料一套。

（5）參考資料

ISPE醫藥產(chǎn)品基于風(fēng)險的生產(chǎn)（Risk-MaPP）

ISPE制藥設備藥物粉塵控制性能評估

PSCI相關(guān)資料